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為何高血糖人群抗病毒免疫力低？科學(xué)家揪出“搗亂分子”
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2026-5-29] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
為何高血糖人群抗病毒免疫力低？科學(xué)家揪出“搗亂分子”
作者：楊晨 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.521google.com.cn
病毒流行期間，為何高血糖人群更容易“中招”并更容易發(fā)展為重癥？這個問題，困擾了臨床醫(yī)生很多年。
近日，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院、四川省人民醫(yī)院教授鄭慧團隊的一項研究，揭開了謎底的一角。
他們在國際上首次發(fā)現(xiàn)了一種名為“蛋白丙酮酸化修飾”的全新蛋白質(zhì)修飾方式，并提出一個解釋：在高血糖環(huán)境下，糖代謝產(chǎn)物丙酮酸干擾了抗病毒免疫信號通路的關(guān)鍵蛋白，讓抗病毒防線“失守”。
2月27日，這項研究成果發(fā)表于《細胞》。
一個代謝產(chǎn)物的“兩副面孔”
當病毒入侵人體時，免疫系統(tǒng)會迅速拉響警報。在機體抵抗病毒感染第一道防線中，有個重要的細胞因子“I型干擾素”會負責(zé)通知身體各部位：病毒來了，準備戰(zhàn)斗！
鄭慧解釋，I型干擾素從細胞釋放后，會與身體各處組織細胞的細胞膜表面受體結(jié)合，進而“激活”相關(guān)信號通路。當信號傳遞到細胞核內(nèi)后，便啟動一系列抗病毒基因的表達，最終合成眾多抗病毒蛋白來發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。
但I型干擾素信號通路的傳遞和運行，離不開STAT1蛋白這個分子。STAT1蛋白要與另一個叫STAT2的蛋白緊密合作，像兩把鑰匙同時轉(zhuǎn)動，才能啟動細胞核內(nèi)的抗病毒基因表達，讓已經(jīng)感染病毒的細胞進入“戰(zhàn)斗狀態(tài)”，也能使尚未感染病毒的細胞進入“戰(zhàn)備狀態(tài)”。
在血糖偏高的人群中，這個I型干擾素信號傳遞過程卻出了岔子。研究發(fā)現(xiàn)了其中的一個重要“搗亂分子”——丙酮酸。
丙酮酸是糖酵解的終末產(chǎn)物。此前，大家普遍認為，丙酮酸主要承擔(dān)能量供給的基礎(chǔ)作用。誰承想，這家伙有“兩副面孔”，能顯著抑制干擾素免疫信號通路，突出表現(xiàn)為限制細胞內(nèi)干擾素活性，使細胞產(chǎn)生的抗病毒蛋白減少。
“更令人吃驚的是，丙酮酸是以蛋白修飾的方式影響這一信號通路的。”鄭慧指出，丙酮酸并非與STAT1蛋白簡單物理碰撞、擦肩而過，而是能與之發(fā)生共價結(jié)合，形成一種全新的蛋白質(zhì)修飾：“蛋白丙酮酸化修飾”。
就像丙酮酸“糊”住了STAT1蛋白的“手腳”，讓它無法與STAT2順利“聯(lián)手”。結(jié)果就是，抗病毒信號傳不下去，免疫系統(tǒng)反應(yīng)變慢、強度變?nèi)酢?/span>
在高血糖環(huán)境下，糖酵解通路異�；钴S，丙酮酸的含量升高，蛋白丙酮酸化修飾的水平就越高，信號傳輸“路徑”越堵塞。這也解釋了為什么糖尿病患者或血糖偏高人群更易感染病毒，且在感染病毒后更容易出現(xiàn)重癥。
公開前的多次驗證
此次研究從2020年底開始啟動，團隊的初衷，就是想解答“為什么血糖高的人抗病毒能力差？”這一現(xiàn)象在新冠疫情期間尤為凸顯，大量臨床觀察表明，血糖高的人群感染新冠后更易發(fā)展為重癥。
I型干擾素是臨床不可或缺的抗病毒藥物。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，即便在空腹血糖不大于6.1毫摩爾/升的正常人群中，血糖數(shù)值的細微差異也會影響I型干擾素治療的反應(yīng)性。比如在治療慢性乙肝過程中，血糖6毫摩爾/升的人群，干擾素治療反應(yīng)性比血糖5毫摩爾/升的人群更差。
“所以當時我們想，既然高血糖會影響抗病毒免疫，那會不會是糖代謝產(chǎn)物影響了干擾素免疫信號通路？”鄭慧回憶。于是，團隊將目光投向糖代謝通路中的多種代謝酶和代謝產(chǎn)物，逐一篩選和測試。最終，丙酮酸引起了他們的注意。
“丙酮酸是小分子物質(zhì)，它如何影響干擾素的信號通路，具體作用于哪個蛋白，機制是什么？”帶著這些問題，團隊成員、論文第一作者左宜波首先給丙酮酸做了生物素標記，將其加入細胞中，發(fā)現(xiàn)了其與STAT1蛋白存在結(jié)合。
鄭慧想到，一些代謝產(chǎn)物能夠共價結(jié)合蛋白質(zhì)產(chǎn)生蛋白翻譯后修飾。例如，曾有研究發(fā)現(xiàn)乳酸對蛋白質(zhì)進行修飾，而乳酸又是丙酮酸的下游代謝產(chǎn)物，二者的分子結(jié)構(gòu)非常相似。所以他大膽推測，丙酮酸或許存在對蛋白質(zhì)的修飾作用。
鄭慧和團隊抱著試試看的心態(tài)，設(shè)計了一系列實驗進行反復(fù)驗證，得到的結(jié)果與設(shè)想高度吻合。盡管如此，他們還是沒有輕易下結(jié)論，而是反復(fù)請教質(zhì)譜領(lǐng)域的專家學(xué)者，并找到專業(yè)生物技術(shù)公司進行合作。
為了進一步確認蛋白丙酮酸化修飾的功能，他們培育了一組小鼠，通過基因改造，讓它們的STAT1天生就沒法被丙酮酸“糊”住“手腳”。結(jié)果顯示，相對于正常對照組，這些小鼠的干擾素免疫活性更強，病毒感染后的存活率顯著提升。
不僅如此，團隊還分析了高血糖志愿者的血液樣本，發(fā)現(xiàn)血糖越高，STAT1被丙酮酸修飾的比例越高。
當多個層面的驗證都指向了同一個結(jié)論時，鄭慧才最終確認：“這是一項值得向國際科學(xué)界報道的研究成果。”
打開思路 不止于“STAT1蛋白”
研究論文完成后，鄭慧將其投給了《細胞》雜志。
“所有科研人員都希望自己的文章能發(fā)表在頂級期刊，但投稿過程遇到挫折也是常態(tài)�！毙膽B(tài)平和的他，未曾預(yù)料到文章不僅被接收，還獲得了三位審稿人的高度評價。
“這個過程既靠努力，也需運氣�！北绕鹌诳膶蛹�，鄭慧更在意的是研究是否能為基礎(chǔ)科學(xué)和臨床治療帶來真正的價值。
“未來或許可以采取針對性措施，改善高血糖人群的抗病毒免疫狀態(tài)。另外，在臨床使用干擾素治療病毒感染患者時，也可將血糖水平及蛋白丙酮酸化修飾情況納入考量，以期實現(xiàn)精準干預(yù)。”左宜波展望道。
盡管此次研究為高糖導(dǎo)致抗病毒免疫力下降找到了重要分子機制，但鄭慧教授指出：“機體信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，高糖抑制抗病毒免疫可能存在多種途徑。”
值得一提的是，首次報道的蛋白丙酮酸化修飾，或許并非STAT1蛋白的“專利”。
“糖酵解是細胞最底層的生命活動，其中丙酮酸是糖酵解的終末產(chǎn)物，而非一過性的代謝產(chǎn)物，它對于細胞的能量供給至關(guān)重要。因此蛋白丙酮酸化修飾可能廣泛存在于各類細胞的生命過程中，對正常生理活動起到調(diào)控作用�！编嵒劢忉尅�
病理條件下同樣如此，例如腫瘤細胞的典型特征之一就是糖代謝異常，存在無氧糖酵解，或許蛋白丙酮酸化修飾可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、甚至治療密切相關(guān)。
基于這一想法，鄭慧已經(jīng)通過質(zhì)譜鑒定出細胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)都能發(fā)生丙酮酸化修飾。
讓他感到高興的是，成果發(fā)表后，就有國外學(xué)者來信告知，在T細胞白血病研究中，調(diào)控丙酮酸等相關(guān)分子能引起腫瘤表型的顯著變化，提示這一修飾或許能為T細胞白血病的治療提供全新的思路。
近期，鄭慧與國內(nèi)相關(guān)生物技術(shù)公司展開了深入溝通�！跋Ｍ苎邪l(fā)出泛丙酮酸化（丙酮�；┛贵w，即不論何種蛋白質(zhì)，只要存在丙酮酸化修飾，都能被檢測到。”
接下來，鄭慧團隊的研究仍聚焦抗病毒免疫領(lǐng)域，并希望拓展合作，尋找蛋白丙酮酸化修飾在不同疾病中的存在、作用及價值�！爱吘勾舜窝芯康陌l(fā)現(xiàn)，也是合作的結(jié)果。”
他表示，蛋白丙酮酸化修飾有望為免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等眾多領(lǐng)域的學(xué)者提供新的研究思路�！巴ㄟ^檢測他們關(guān)注的蛋白是否存在這種修飾，以及如何影響細胞生理或病理功能，最終助力他們在相關(guān)研究領(lǐng)域取得突破。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.023
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）
作者：楊晨 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.521google.com.cn
病毒流行期間，為何高血糖人群更容易“中招”并更容易發(fā)展為重癥？這個問題，困擾了臨床醫(yī)生很多年。
近日，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院、四川省人民醫(yī)院教授鄭慧團隊的一項研究，揭開了謎底的一角。
他們在國際上首次發(fā)現(xiàn)了一種名為“蛋白丙酮酸化修飾”的全新蛋白質(zhì)修飾方式，并提出一個解釋：在高血糖環(huán)境下，糖代謝產(chǎn)物丙酮酸干擾了抗病毒免疫信號通路的關(guān)鍵蛋白，讓抗病毒防線“失守”。
2月27日，這項研究成果發(fā)表于《細胞》。
一個代謝產(chǎn)物的“兩副面孔”
當病毒入侵人體時，免疫系統(tǒng)會迅速拉響警報。在機體抵抗病毒感染第一道防線中，有個重要的細胞因子“I型干擾素”會負責(zé)通知身體各部位：病毒來了，準備戰(zhàn)斗！
鄭慧解釋，I型干擾素從細胞釋放后，會與身體各處組織細胞的細胞膜表面受體結(jié)合，進而“激活”相關(guān)信號通路。當信號傳遞到細胞核內(nèi)后，便啟動一系列抗病毒基因的表達，最終合成眾多抗病毒蛋白來發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。
但I型干擾素信號通路的傳遞和運行，離不開STAT1蛋白這個分子。STAT1蛋白要與另一個叫STAT2的蛋白緊密合作，像兩把鑰匙同時轉(zhuǎn)動，才能啟動細胞核內(nèi)的抗病毒基因表達，讓已經(jīng)感染病毒的細胞進入“戰(zhàn)斗狀態(tài)”，也能使尚未感染病毒的細胞進入“戰(zhàn)備狀態(tài)”。
在血糖偏高的人群中，這個I型干擾素信號傳遞過程卻出了岔子。研究發(fā)現(xiàn)了其中的一個重要“搗亂分子”——丙酮酸。
丙酮酸是糖酵解的終末產(chǎn)物。此前，大家普遍認為，丙酮酸主要承擔(dān)能量供給的基礎(chǔ)作用。誰承想，這家伙有“兩副面孔”，能顯著抑制干擾素免疫信號通路，突出表現(xiàn)為限制細胞內(nèi)干擾素活性，使細胞產(chǎn)生的抗病毒蛋白減少。
“更令人吃驚的是，丙酮酸是以蛋白修飾的方式影響這一信號通路的。”鄭慧指出，丙酮酸并非與STAT1蛋白簡單物理碰撞、擦肩而過，而是能與之發(fā)生共價結(jié)合，形成一種全新的蛋白質(zhì)修飾：“蛋白丙酮酸化修飾”。
就像丙酮酸“糊”住了STAT1蛋白的“手腳”，讓它無法與STAT2順利“聯(lián)手”。結(jié)果就是，抗病毒信號傳不下去，免疫系統(tǒng)反應(yīng)變慢、強度變?nèi)酢?/span>
在高血糖環(huán)境下，糖酵解通路異�；钴S，丙酮酸的含量升高，蛋白丙酮酸化修飾的水平就越高，信號傳輸“路徑”越堵塞。這也解釋了為什么糖尿病患者或血糖偏高人群更易感染病毒，且在感染病毒后更容易出現(xiàn)重癥。
公開前的多次驗證
此次研究從2020年底開始啟動，團隊的初衷，就是想解答“為什么血糖高的人抗病毒能力差？”這一現(xiàn)象在新冠疫情期間尤為凸顯，大量臨床觀察表明，血糖高的人群感染新冠后更易發(fā)展為重癥。
I型干擾素是臨床不可或缺的抗病毒藥物。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，即便在空腹血糖不大于6.1毫摩爾/升的正常人群中，血糖數(shù)值的細微差異也會影響I型干擾素治療的反應(yīng)性。比如在治療慢性乙肝過程中，血糖6毫摩爾/升的人群，干擾素治療反應(yīng)性比血糖5毫摩爾/升的人群更差。
“所以當時我們想，既然高血糖會影響抗病毒免疫，那會不會是糖代謝產(chǎn)物影響了干擾素免疫信號通路？”鄭慧回憶。于是，團隊將目光投向糖代謝通路中的多種代謝酶和代謝產(chǎn)物，逐一篩選和測試。最終，丙酮酸引起了他們的注意。
“丙酮酸是小分子物質(zhì)，它如何影響干擾素的信號通路，具體作用于哪個蛋白，機制是什么？”帶著這些問題，團隊成員、論文第一作者左宜波首先給丙酮酸做了生物素標記，將其加入細胞中，發(fā)現(xiàn)了其與STAT1蛋白存在結(jié)合。
鄭慧想到，一些代謝產(chǎn)物能夠共價結(jié)合蛋白質(zhì)產(chǎn)生蛋白翻譯后修飾。例如，曾有研究發(fā)現(xiàn)乳酸對蛋白質(zhì)進行修飾，而乳酸又是丙酮酸的下游代謝產(chǎn)物，二者的分子結(jié)構(gòu)非常相似。所以他大膽推測，丙酮酸或許存在對蛋白質(zhì)的修飾作用。
鄭慧和團隊抱著試試看的心態(tài)，設(shè)計了一系列實驗進行反復(fù)驗證，得到的結(jié)果與設(shè)想高度吻合。盡管如此，他們還是沒有輕易下結(jié)論，而是反復(fù)請教質(zhì)譜領(lǐng)域的專家學(xué)者，并找到專業(yè)生物技術(shù)公司進行合作。
為了進一步確認蛋白丙酮酸化修飾的功能，他們培育了一組小鼠，通過基因改造，讓它們的STAT1天生就沒法被丙酮酸“糊”住“手腳”。結(jié)果顯示，相對于正常對照組，這些小鼠的干擾素免疫活性更強，病毒感染后的存活率顯著提升。
不僅如此，團隊還分析了高血糖志愿者的血液樣本，發(fā)現(xiàn)血糖越高，STAT1被丙酮酸修飾的比例越高。
當多個層面的驗證都指向了同一個結(jié)論時，鄭慧才最終確認：“這是一項值得向國際科學(xué)界報道的研究成果。”
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研究論文完成后，鄭慧將其投給了《細胞》雜志。
“所有科研人員都希望自己的文章能發(fā)表在頂級期刊，但投稿過程遇到挫折也是常態(tài)�！毙膽B(tài)平和的他，未曾預(yù)料到文章不僅被接收，還獲得了三位審稿人的高度評價。
“這個過程既靠努力，也需運氣�！北绕鹌诳膶蛹�，鄭慧更在意的是研究是否能為基礎(chǔ)科學(xué)和臨床治療帶來真正的價值。
“未來或許可以采取針對性措施，改善高血糖人群的抗病毒免疫狀態(tài)。另外，在臨床使用干擾素治療病毒感染患者時，也可將血糖水平及蛋白丙酮酸化修飾情況納入考量，以期實現(xiàn)精準干預(yù)。”左宜波展望道。
盡管此次研究為高糖導(dǎo)致抗病毒免疫力下降找到了重要分子機制，但鄭慧教授指出：“機體信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，高糖抑制抗病毒免疫可能存在多種途徑。”
值得一提的是，首次報道的蛋白丙酮酸化修飾，或許并非STAT1蛋白的“專利”。
“糖酵解是細胞最底層的生命活動，其中丙酮酸是糖酵解的終末產(chǎn)物，而非一過性的代謝產(chǎn)物，它對于細胞的能量供給至關(guān)重要。因此蛋白丙酮酸化修飾可能廣泛存在于各類細胞的生命過程中，對正常生理活動起到調(diào)控作用�！编嵒劢忉尅�
病理條件下同樣如此，例如腫瘤細胞的典型特征之一就是糖代謝異常，存在無氧糖酵解，或許蛋白丙酮酸化修飾可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、甚至治療密切相關(guān)。
基于這一想法，鄭慧已經(jīng)通過質(zhì)譜鑒定出細胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)都能發(fā)生丙酮酸化修飾。
讓他感到高興的是，成果發(fā)表后，就有國外學(xué)者來信告知，在T細胞白血病研究中，調(diào)控丙酮酸等相關(guān)分子能引起腫瘤表型的顯著變化，提示這一修飾或許能為T細胞白血病的治療提供全新的思路。
近期，鄭慧與國內(nèi)相關(guān)生物技術(shù)公司展開了深入溝通�！跋Ｍ苎邪l(fā)出泛丙酮酸化（丙酮�；┛贵w，即不論何種蛋白質(zhì)，只要存在丙酮酸化修飾，都能被檢測到。”
接下來，鄭慧團隊的研究仍聚焦抗病毒免疫領(lǐng)域，并希望拓展合作，尋找蛋白丙酮酸化修飾在不同疾病中的存在、作用及價值�！爱吘勾舜窝芯康陌l(fā)現(xiàn)，也是合作的結(jié)果。”
他表示，蛋白丙酮酸化修飾有望為免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等眾多領(lǐng)域的學(xué)者提供新的研究思路�！巴ㄟ^檢測他們關(guān)注的蛋白是否存在這種修飾，以及如何影響細胞生理或病理功能，最終助力他們在相關(guān)研究領(lǐng)域取得突破。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.023
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）
