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研究揭示免疫治療療效毒性“解偶聯(lián)”新靶點(diǎn)
作者：朱漢斌，屈理慧  來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://www.521google.com.cn
3月5日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院教授吳德華、劉莉、董忠誼團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)重要研究成果發(fā)表于《自然-癌癥》（Nature Cancer），成功揭示免疫治療療效毒性“解偶聯(lián)”新靶點(diǎn)，為腫瘤免疫治療帶來新希望。
論文最后通訊作者董忠誼指出，該研究首次發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致免疫治療多器官不良反應(yīng)的全新靶點(diǎn)，并據(jù)此提出通過干預(yù)該靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)免疫治療“減毒性不減療效”的精準(zhǔn)毒性管理策略。這一成果有望打破當(dāng)前臨床中免疫相關(guān)不良事件（irAEs）“被動應(yīng)對”以及“以犧牲療效為代價”的防治困境，為腫瘤患者接受免疫治療提供更安全、有效的保障。
免疫檢查點(diǎn)阻斷療法堪稱免疫細(xì)胞的“興奮劑”，能為免疫細(xì)胞在抗癌戰(zhàn)斗中提供源源不斷的動力。然而，過度興奮的免疫細(xì)胞常�！笆Э亍�，在摧毀腫瘤細(xì)胞的同時，也可能誤傷人體正常組織。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)20%-30%的患者會遭遇免疫相關(guān)不良事件。這種由免疫細(xì)胞誤傷正常組織引發(fā)的狀況，輕則導(dǎo)致治療中斷，重則危及患者生命。
目前，針對irAEs的管理策略主要以糖皮質(zhì)激素的“免疫抑制”能力為代表。雖然糖皮質(zhì)激素能有效抑制irAEs，但也會削弱免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力，讓臨床醫(yī)生在平衡療效和安全性時陷入兩難境地。因此，以實(shí)現(xiàn)“免疫治療療效與毒性解偶聯(lián)”為目標(biāo)，探尋介導(dǎo)irAEs卻不影響治療療效的毒性特異性分子，從根源上阻止irAE的發(fā)生發(fā)展，達(dá)到“減毒性不減療效”的目的，具有重要的臨床意義。
面對這一臨床挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)大膽創(chuàng)新，通過多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建了“免疫治療療效-毒性解偶聯(lián)模型”。從模型中的“毒性特異性基因”里，篩選出了irAEs的關(guān)鍵靶點(diǎn)CRTAM，并通過構(gòu)建多種irAEs動物模型進(jìn)行了全面驗(yàn)證。
在分子機(jī)制層面，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CRTAM+ T細(xì)胞能夠結(jié)合正常組織表達(dá)的配體CADM1，這使得它們更傾向于浸潤正常組織而非腫瘤組織。同時，CRTAM+ T細(xì)胞會激活以IL-23為核心的3型免疫反應(yīng)，進(jìn)而介導(dǎo)正常組織的炎癥損傷。
在臨床轉(zhuǎn)化方面，團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了抗CRTAM單克隆抗體，并證實(shí)靶向CRTAM可以在不損害抗腫瘤免疫的前提下，有效減輕免疫治療相關(guān)的多種器官不良反應(yīng)。此外，團(tuán)隊(duì)通過臨床隊(duì)列驗(yàn)證了血液活檢檢測“CTRAM-III型免疫”軸的可行性。
該研究成果有望為irAEs管理提供從“被動干預(yù)”邁向“主動預(yù)防”的新策略，推動腫瘤免疫治療向更安全、更精準(zhǔn)的方向發(fā)展。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s43018-026-01135-0
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